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食管癌放射治疗的困惑和思考
所属分类：[肿瘤科普]
来源：优米软件下载官方版
更新时间：2013-05-10
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食管癌放射治疗疗效不佳，尤其是局部控制问题一直是放射治疗失败的主要原因。近年虽有一些进展，但没有走出困境。在我国，多年来食管癌一直是多数医院放疗科的主要治疗对象之一，从对大量治疗的成功和失败病例的观察中，有很多困惑，也带给我们很多启示。精确放疗技术和综合治疗策略的应用也给我们带来新的思考。
一．3DCRT在食管癌放射治疗中的应用
笔者曾对31例食管癌比较X线钡剂造影摄片上所见的病灶长度和手术中实际测量的病灶长度，只有9例完全符合，9例X线所见长于手术中实际测量，11例X线所见短于手术中实际测量，最多相差4cm。说明根据X线钡剂造影摄片为基础的二维放射治疗计划，可能有部分病人所定义的肿瘤靶区与实际肿瘤大小不符合。
实际上与放射治疗有关的还不仅是长度的问题，肿瘤横轴即肿瘤侵袭浸润更加影响食管癌放射治疗的设计和预后。X线钡剂造影摄片在反映肿瘤横径方面的局限性更为明显。
CT 扫描显然能够更准确地反映食管癌靶体积的大小和位置。随着以CT 扫描图像为基础的三维TPS的应用，准确界定和测量食管肿瘤病灶大小成为可能，并可进一步研究肿瘤体积（Gross tumor volume, GTV）大小与放疗疗效的关系，以了解食管癌GTV大小能否作为判断放射治疗结果的参考指标。笔者分析了43例食管癌肿瘤体积与放疗近期疗效的关系，结果显示随着GTV的增大，肿瘤的近期疗效（X线影像分级）越来越差，各组之间有非常显著差异（10）。在GTV<20cm3的患者中，近期疗效好，食管分级达到1、2级者占95.3%，而在GTV>50cm3者，1、2级仅占33.3%，而3、4级者多达66.7%，即大部分近期疗效较差。因此笔者认为，食管癌GTV大小可以作为预测放疗近期疗效的一个指标，GTV越大，近期疗效越差。研究表明，食管癌放疗结束时食管X线片分级与预后有明显关系，1、2级者远期疗效显著优于3、4级者。笔者建议，对GTV大于50cm3者，估计单纯放疗效果较差，应采取更为积极的综合治疗方法，以期能够提高局部控制率。
食管癌GTV的最大横径（宽度）反映了肿瘤的浸润深度及浸润方式，GTV最长径则显示肿瘤长度。因本组病例绝大部分是髓质型（40/43），肿瘤横径大小基本反映了肿瘤浸润程度，即横径越大，外侵越明显，近期疗效越差。GTV宽度小于3cm时，近期疗效好，全部病例放疗结束时食管影像分级均为1、2级；而GTV宽度大于4cm时，超过半数（54.6%）以上病例食管影像分级为3、4级，预后差。GTV宽度是否超过4cm以上时，可作为判断食管癌浸润较广及放疗近期效应较差的一个指标。随着GTV最长径增大，即食管病灶越长，近期疗效有变得较差的趋势，但统计学无显著性差异。由此可见，在GTV各径线中，影响食管近期疗效的主要是GTV横径，即肿瘤浸润程度，而病变长短与疗效无必然联系。
综上所述，笔者认为,食管肿瘤GTV及横径大小对放射治疗近期疗效有明显的影响。肿瘤体积大时，瘤内血运差，乏氧细胞多，易有中心坏死，这些都影响放疗疗效。对于GTV、横径较大者，疗效较差，应采取较积极的综合治疗方法。
3DCRT（三维适形放疗）对食管癌，尤其是胸中下段食管癌放射治疗能否带来治疗增益还有不同的看法。我院自开展3DCRT治疗食管癌以来，已有58例随访超过5年。5年的绝对生存率为24.14% (14/58)。历史比较我院的二维食管癌放射治疗的结果( 约10%), 3DCRT治疗食管癌的生存率较高。看来，由于3DCRT能够更加准确地确定肿瘤靶体积和剂量，可能提高食管癌放疗的局部控制率和患者生存率。
关于设野技术，三野照射基本可满足食管癌靶区的剂量分布要求和肺、脊髓的剂量限制。而四野照射有几个主要的缺点：（1）肺V20较大；（2）肺门照射较多，可能导致放射性肺炎的发生率较高。
二．IMRT食管癌放射治疗中是否具有优势？
IMRT在食管癌放射治疗中的应用有几个问题：（1）IMRT明显地提高了靶区剂量分布的均匀性，但双肺的低剂量区体积也明增大，由此可能带来的放射性肺炎，以及长期存活病人以后的第二肿瘤发生率是不能忽视的问题。（2）IMRT在物理学上的最大优点是照射野的适形性和靶区剂量的均匀性，从而能够提高靶区剂量。食管癌是空腔器官，高剂量可能导致食管溃疡狭窄等严重放射性损伤，限制了剂量拔高的使用。（3）胸廓体位固定精确性重复性方面的问题，心脏搏动和呼吸时肺膈肌运动对食管位置的影响，都会对IMRT食管癌放射治疗带来一些困难。IMRT在食管癌放射治疗中不见得比3DCRT具有优势，需要慎重研究。
三．食管癌放射治疗的剂量问题
食管癌放射治疗的剂量问题也一直是颇具争议的问题。国内以往的研究认为DT70Gy 与DT50Gy比较，并没有提高生存率。 RTOG 9405试验（85%为食管鳞癌）的结果，在DT50.4Gy联合DDP联合5Fu化疗的基础上，把放疗剂量拔高到64.8Gy，也没有提高生存率，局部控制率也没有改善，局部失败都在50%以上。我们的随机前瞻研究，将食管癌病人分为4组，分别给予外放射DT50Gy、外放射DT70Gy、外放射DT50Gy+腔内后装6Gy、外放射DT50Gy+腔内后装12Gy， 结果4个不同剂量组病人的3年生存率也无差别。
但这并不能让放射肿瘤学的医师们相信50Gy是食管癌放射治疗的最佳剂量或合适剂量。局部控制失败的问题一直困扰着放射肿瘤学家。DT70Gy 与DT50Gy比较，并没有提高生存率，这一现象的背后肯定隐藏着我们尚不清楚的一些原因，这是我们必须深究的课题。影像学的进步和放射物理的进步，可能解决部分以前存在的照射靶区覆盖不完全和剂量不均匀问题，但这可能只是问题的小部分。笔者曾对经术前放疗的59例食管癌标本进行病理组织学研究，按术前外照射剂量分为低剂量组（40～49 Gy）和高剂量组（50～70 Gy），低剂量组标本的无癌率为32.2%(10/31), 高剂量组标本的无癌率为39.3%(11/28), 差异无显著性意义。所谓“标本无癌”是指显微镜下癌细胞完全或近乎完全消失，仅残留极少数严重退化的癌细胞。这一结果提示食管癌在放射敏感性方面是高度异质性的。放射敏感的食管癌50 Gy已可控制，放射抗拒的食管癌70 Gy也未能控制。Stahl M 等最近发表的放疗+化疗后手术切除标本，无癌率也仅为35%。看来目前的放疗或放化联合治疗，只能使约1/3的食管癌得到病理组织学完全缓解。也就是说，只有1/3的食管癌是放疗或放化疗敏感的。摆在我们面前必须研究解决的课题是（1）如何预测敏感和抗拒的食管癌？（2）对抗拒的食管癌怎么办？
四．与化疗、手术综合治疗的问题
这是近年来在食管癌治疗中研究得最热的领域。RTOG 8501、9207和9405三个临床试验，奠定了放化联合在食管癌放射治疗中的地位，以此为基础写进NCCN成为不可手术的食管癌治疗的标准治疗方案。这三个随机前瞻临床试验所做的病例数并不多，方法也很简单，但因为设计和实施、随访都符合要求，得出的结论具有说服力。反观我国的情况，本来我们拥有世界上最多的食管癌病人，上述三个临床试验所用的方法在我国大多数有放疗科的医院都是有条件做的，但多年来我们却很少能拿出此类成果。应该引起我们深刻的反思。
根据RTOG 8501临床试验结果所制定的NCCN的标准治疗方案, 顺铂的剂量是80 mg/m2, 第1天；5-Fu 为1000mg/m2 ，第1～4天。放疗同期2个周期，放疗完成后再辅助化疗2个周期。但在我们的临床实践中，却有很多病人无法耐受5-Fu 1000mg/m2 ，第1～4天的用量。现在我们病人的化疗只用：顺铂的剂量是80 mg/m2, 第1天；5-Fu 为600mg/m2 ，第1～4天。依从性不错，但剂量低了，疗效怎么样？笔者正在对病人进行随访中。外国人的研究结果不一定都能作为我们临床实践的循证依据，必须慎重结合国人体质进行再进行临床实验，尤其是化疗。Burmeiste 等（1）做食管癌术前放化疗研究，也用DF方案，5-Fu 甚至用到1800mg/m2 ，第1～4天 。中国的病人一般是耐受不了如此高剂量的。已经有一些加进新药的更强烈的化疗方案进行了临床实验，但还没有显示出比顺铂联合5-Fu更加优越的疗效（11）。
目前认为术前放化疗可能是比较有希望的方法（3，5）。术前放化疗达到病理CR者，食管癌切除术后的生存率高。因此有学者把食管癌术前放化疗作为一中筛选方法，病理CR者再行手术治疗，放化疗效果不佳者不必手术，理由是放化疗效果不佳者手术预后差。
术前放化疗完成后的病人可分为4组：（1）完全缓解；（2）经过3个月的诱导放化疗时间，病人临床上出现远处转移：（3）performance status下降，手术死亡率高；（4）部分缓解，已达姑息目的。第2和第3组病人不适宜手术，应是共识。第1组和第4组病人的处理策略则值得探讨。
其实，放化疗达到病理CR者即使不做手术，也有比较高的5年生存率，其中部分复发的病人还可以salvage手术而获救（2）。 Stahl M等的研究结果，放化疗反应好的，做或不做手术3年生存率分别为58%和55%（6）。而放化疗效果不佳者如果不做切除手术，预后极差。做切除手术还可以挽救一部分病人。似乎这样的策略更为合理：术前放化疗达到病理CR者，暂时不必手术，定期随访；放化疗效果不佳者尽快手术切除食管癌。问题是如果不做手术，如何评价是否达到CR？外放射DT40Gy时的X线片是简便的客观评价方法之一，但即使X线影像学检查达到1级，即充盈缺损完全消失，管壁舒张蠕动正常，黏膜影可见，也不能等同病理CR。放化疗后内窥镜监测，未控或复发者手术，阴性者观察随访，不影响5年生存率，好处是58%的病人可保存器官免于手术（4）。但反复多次的内窥镜检查很难为多数病人接受。
Apisarnthanarax 等（7）以Ki-67为指标观察放、化疗后48小时食管癌的病理反应，并进行PET检查，发现FLT（18F-脱氧胸甙）摄取下降与肿瘤细胞Ki-67表达下降有很好相关性，而FDG 摄取的相关性差。FLT-PET功能影像检查很有希望可在临床判断食管癌放、化疗后的病理反应。
第4组即部分缓解的病人，实际上如果不做手术，大多数病人缓解时间不长，很快又吞咽障碍，而且这部分病人几乎没有长期生存的。食管癌切除术可使其中部分病人获得长期生存的机会。即便不能长期生存，至少能解决吞咽进食问题，提高生存质量。
参考文献
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Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60, (2): 427-436 9．Zhang Z, Liao Z, Jin J, Ajani J, Chang JY, Jeter M, Guerrero T, Stevens CW, Swisher S, Ho L, Yao J, Allen P, Cox JD, Komaki R. Dose–response relationship in locoregional control for patients with stage II-III esophageal cancer treated with concurrent chemotherapy and radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61( 3): 656-664
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